Question 1

Près de 99 % des patients drépanocytaires que je vois en pratique clinique n’ont pas les moyens d’accéder à un traitement curatif. Comment améliorer au mieux leur qualité de vie ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

L’hydroxyurea doit être donnée à chaque patient, sans exception, avec la L-glutamine : ce sont les deux médicaments dont l’efficacité est démontrée dans la drépanocytose, et d’autres sont en cours d’essai. La vaccination, notamment contre Haemophilus influenzae, le pneumocoque et Neisseria meningitidis, doit faire partie du programme de chaque patient. Chez l’enfant, le dépistage par Doppler transcrânien est très important : si la valeur dépasse le seuil, un programme transfusionnel chronique doit être instauré pour prévenir un premier accident vasculaire cérébral, et un patient qui a déjà fait un accident vasculaire cérébral nécessite dans tous les cas un programme transfusionnel chronique. Les patients doivent aussi être informés des facteurs déclenchants des crises douloureuses, comme les changements de temps et les infections.

Question 2

Si les médicaments modificateurs de la maladie continuent de s’améliorer, supprimeront-ils à terme le besoin de greffe de moelle osseuse ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Non. Ces médicaments n’agissent pas sur la physiopathologie primaire, le processus de falciformation lui-même. Ils peuvent réduire les symptômes douloureux et leur sévérité, mais les lésions d’organes chroniques silencieuses continuent de progresser en arrière-plan. Seules la greffe de moelle osseuse et la thérapie génique corrigent la maladie sous-jacente ; un patient qui peut accéder à un traitement curatif et en assumer le coût doit donc y recourir ; le traitement de soutien ne reste la meilleure option que lorsque le traitement curatif est hors de portée.

Question 3

Sur toute une vie, le traitement de soutien finirait-il par coûter plus cher qu’une greffe de moelle osseuse ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Le coût cumulé est similaire. J’ai vu de nombreux patients de 34 ou 36 ans dire qu’ils accepteraient n’importe quel risque de greffe pour être débarrassés de la maladie, parce qu’ils en ont assez. Si l’on additionne les hospitalisations et les médicaments, le coût total est similaire à celui d’une greffe de moelle osseuse. La différence est que la greffe exige l’argent en une seule fois, sur une courte période, tandis que les soins de soutien se paient en versements plus petits, moins visibles.

Question 4

Combien de fois une même personne peut-elle être donneuse de moelle osseuse, et après combien de temps peut-elle donner à nouveau ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

La réglementation des banques de sang diffère d’un pays à l’autre, mais un donneur peut généralement donner au maximum deux fois. L’intervalle minimal entre deux dons doit être de six mois ; de six mois à un an est préférable, et dans une situation engageant le pronostic vital, cela peut très rarement être fait à trois ou quatre mois. Dans la plupart des contextes indiens, le don n’est pas autorisé après deux dons : un donneur peut donc donner deux fois dans sa vie.

Question 5

Si deux frères et sœurs sont tous deux drépanocytaires et que l’un d’eux est un donneur entièrement compatible, le prélèvement de ce donneur peut-il servir pour les deux patients ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Oui, cela se pratique. Comme la dose minimale de cellules souches est de 3 millions de cellules par kilogramme de poids du receveur, un prélèvement plus important peut être divisé en deux doses pour deux patients. Lorsque les familles souhaitent réaliser d’abord une greffe et la seconde une fois les fonds réunis, la moitié de la dose est utilisée immédiatement et le reste est cryopréservé pour la seconde greffe, plus tard, avec parfois des injections de stimulation supplémentaires pour augmenter le rendement total du donneur.

Question 6

Pourquoi cryopréserver les cellules souches plutôt que de simplement demander au donneur de donner à nouveau plus tard ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Les cellules souches prélevées ne survivent qu’environ 72 heures à la température du réfrigérateur, de 2 à 8 degrés, avant de mourir. La cryopréservation les conserve à moins 80 à moins 90 degrés, où elles restent viables pendant environ un an, selon la même technique que pour la conservation du sperme ou des ovocytes. Cela signifie qu’un seul don suffit si une dose suffisante est prélevée d’emblée, et que le donneur n’a pas à revenir pour une seconde greffe prévue plusieurs mois plus tard.

Question 7

Si un patient bénéficie d’une greffe de moelle osseuse réussie, grandit et a des enfants, la chaîne de transmission de la drépanocytose est-elle interrompue pour la génération suivante ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Non. La greffe remplace le système des cellules souches hématopoïétiques, et non le gène : les organes reproducteurs portent toujours le gène SS, de sorte que le patient transmettra un gène drépanocytaire à chacun de ses enfants. Si le partenaire n’est pas atteint, les enfants seront porteurs. Si le partenaire est également porteur et transmet un gène drépanocytaire, l’enfant peut de nouveau être atteint de drépanocytose. Il est donc important d’informer les familles qu’après une greffe réussie, lorsque le patient grandit et souhaite avoir des enfants, le partenaire doit être testé pour la drépanocytose.

Question 8

Infertilité et dysfonction sexuelle sont deux choses différentes. Si un enfant ayant subi une greffe devient infertile à l’âge adulte, présentera-t-il aussi une dysfonction sexuelle ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

La drépanocytose est une épée à double tranchant. Avant la greffe, la maladie elle-même touche les organes reproducteurs, comme elle touche le thorax et les reins. Une complication connue est le priapisme : lors d’une crise drépanocytaire, le pénis peut rester en érection, et si cela dure quatre heures, cela peut provoquer une dysfonction érectile définitive. Chez les filles, les épisodes répétés de falciformation touchant les ovaires peuvent provoquer une infertilité. Après la greffe, le busulfan détruit les cellules productrices de spermatozoïdes ainsi que les cellules de soutien, ce qui diminue la testostérone ; ces enfants peuvent donc ne pas atteindre correctement la puberté. Avec les médicaments plus récents, le risque est très faible, mais une dysfonction sexuelle, et pas seulement une infertilité, peut survenir après la greffe. Cela doit faire partie intégrante de l’information préalable à la greffe : pour les adolescents, les familles devraient envisager la conservation du sperme ou des ovocytes avant de venir pour la greffe.

Question 9

La greffe de moelle osseuse est-elle sûre chez un enfant de un à deux ans, qui ne peut pas encore exprimer ses symptômes pendant le processus, ou vaut-il mieux attendre qu’il le puisse ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Un an est l’âge indiqué dans la littérature, même si je préférerais greffer avant l’âge de deux ans. L’incapacité de l’enfant à exprimer ses symptômes n’est pas un problème : dans les leucémies et d’autres situations où l’enjeu est vital, des greffes sont réalisées dès six ou huit mois, ou un an. L’essentiel est que l’organisme puisse supporter l’immunosuppression, les médicaments et le lourd tribut de la greffe, ce qui requiert des organes plus matures. La greffe peut donc être réalisée à un an, mais l’âge préférable se situe entre deux et cinq ans, lorsque le résultat est excellent.

Question 10

Quelle est la probabilité qu’un porteur de la drépanocytose présente une crise ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Des changements extrêmes d’environnement peuvent parfois déclencher des symptômes, même chez un porteur, par exemple un séjour en haute altitude en montagne sans acclimatation. Le stress, l’infection et le froid, qui provoque une vasoconstriction, peuvent aussi déclencher des symptômes. Les porteurs ont moins de 50 % d’hémoglobine S, typiquement environ 35 à 40 %, de sorte qu’ils peuvent présenter des symptômes légers à modérés, mais la sévérité est bien moindre que chez un patient drépanocytaire et ne préoccupe pas autant que la maladie elle-même. Le même raisonnement s’applique après la greffe : le chiffre de référence des manuels pour le chimérisme nécessaire dans la drépanocytose n’est que de 12 %, et, d’après notre expérience, si ne serait-ce que 25 % de cellules du donneur fonctionnent après un, deux ou cinq ans, le patient n’aura pas de symptômes drépanocytaires. Les porteurs, avec environ 35 à 40 % d’hémoglobine S, n’ont de même aucun symptôme, sauf dans des situations très extrêmes.

Question 11

Quels pourcentages de chimérisme recherchez-vous après la greffe, à partir du jour 30, et que faites-vous si le chimérisme est inférieur à l’objectif ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Par définition, un chimérisme supérieur à 95 % correspond à un chimérisme donneur complet, toute valeur comprise entre 5 % et 95 % à un chimérisme mixte, et toute valeur inférieure à 5 % à un échec de greffe. Au jour 30, nous visons 95 %. L’objectif réel est cependant un chimérisme stable plutôt que 95 % : si le chimérisme est à 50 % à six mois mais ne baisse pas, il s’agit d’un chimérisme mixte stable, et l’organisme a accepté les cellules du donneur. Dans la thalassémie, il faut au moins 80 à 85 %, mais dans la drépanocytose, un niveau stable compris entre 25 % et 95 % est acceptable. Dix ans après la greffe, un patient drépanocytaire peut n’avoir que 50 % de chimérisme et rester sans symptômes. Le chiffre de 25 % relève de mon expérience personnelle ; certaines publications suggèrent que 12 % seulement suffisent. Ce qui importe au début, c’est la stabilité, car lorsque le chimérisme est de 70 % au jour 30, il chute souvent rapidement à 5 % et les cellules du donneur sont rejetées.

Si le chimérisme au jour 30 est inférieur à l’objectif, disons 80 % ou 75 %, la première étape consiste à réduire les médicaments administrés après la greffe pour prévenir la GVHD (maladie du greffon contre l’hôte), tels que la cyclosporine et le tacrolimus, car ils suppriment les cellules du donneur, puis à recontrôler le chimérisme deux semaines plus tard. S’il remonte, nous reprenons à dose réduite. S’il continue de baisser, la méthode suivante est la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI), une dose calculée de sang périphérique du donneur. Nous préparons parfois une aliquote de DLI au moment du prélèvement et la cryopréservons ; sinon, il peut être nécessaire de rappeler le donneur. Si le chimérisme reste inférieur à 5 % après ces deux méthodes, une seconde greffe est le seul moyen de surmonter l’échec de greffe.

Question 12

Ces complications sont-elles rares ? Sur 100 greffes, combien se déroulent sans complication ou avec des complications maîtrisables, et combien constituent une véritable préoccupation ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

La réponse tient à la hiérarchie du choix du donneur. Le meilleur choix est un donneur de la fratrie compatible. Avec un frère ou une sœur entièrement compatible, les risques d’échec de greffe et de GVHD sont minimes et facilement maîtrisés ; l’échec de greffe ne survient que dans 3 à 5 % des cas. Avec un donneur non apparenté compatible ou un donneur haplo-identique, le risque d’échec de greffe est un peu plus élevé, d’environ 5 à 8 % dans la littérature et dans mon expérience, à condition d’utiliser un bon régime de conditionnement pour éradiquer la moelle osseuse drépanocytaire, de surveiller étroitement les taux de cyclosporine et de tacrolimus, de contrôler le chimérisme à des moments définis et d’intervenir précocement.

Question 13

Existe-t-il un test réalisable pendant la grossesse pour connaître le statut drépanocytaire du bébé avant la naissance ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Oui. Lorsque les deux partenaires sont des porteurs connus de la drépanocytose, la biopsie de trophoblaste entre 10 et 13 semaines de grossesse est la méthode idéale : elle indique à la famille si le bébé est AA, AS ou SS. L’amniocentèse à partir de 15 semaines est l’alternative, et la cordocentèse entre 18 et 20 semaines est une autre option mais comporte un taux de complications plus élevé, c’est pourquoi un test plus précoce dans la grossesse est préféré. La suite donnée à cette information dépend des lois du pays sur l’interruption de grossesse et des souhaits de la famille.

Question 14

Pouvez-vous expliquer le mécanisme immunologique du rejet de greffe après une greffe haplo-identique ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Il existe deux mécanismes. Le rejet à médiation humorale survient lorsque des transfusions sanguines répétées laissent au patient des anticorps spécifiques du donneur ; s’ils sont élevés, le greffon est rejeté d’emblée et la prise de greffe des polynucléaires neutrophiles n’a jamais lieu, c’est pourquoi un résultat négatif des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA) est obligatoire avant une greffe haplo-identique, avec désensibilisation préalable nécessaire s’il est positif. Le rejet à médiation cellulaire survient lorsque la chimiothérapie de conditionnement ne parvient pas à éliminer complètement la moelle osseuse du patient, laissant des cellules résiduelles du receveur qui rejettent les cellules souches du donneur. Prévenir l’échec de greffe suppose de confirmer l’absence de DSA et d’utiliser un régime de conditionnement suffisamment intense.

Question 15

Comment prenez-vous en charge un patient drépanocytaire également séropositif pour le VIH, et la greffe peut-elle aussi traiter le VIH ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Il n’existe aucune contre-indication à greffer un patient drépanocytaire séropositif pour le VIH. La première exigence est que le donneur soit séronégatif pour le VIH, ce qui est vérifié par les marqueurs viraux lors du bilan prégreffe. Le VIH réside dans les lymphocytes CD4 ; la chimiothérapie de conditionnement réduit les lymphocytes du patient, mais le virus persiste dans des réservoirs cachés et peut infecter les nouvelles cellules du donneur ; le traitement antirétroviral doit donc se poursuivre pendant et après la greffe. Les rares guérisons du VIH rapportées après greffe de moelle osseuse ont utilisé des donneurs porteurs d’une mutation rare de CCR5 qui rend les cellules résistantes au VIH. Ce n’est pas le traitement de référence, et il n’y a pas d’indication de greffe pour le seul VIH.

Question 16

En cas de rejet de greffe, quand une greffe de moelle osseuse peut-elle être refaite, et le même donneur peut-il être utilisé ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Cela dépend de l’état du patient. La drépanocytose est une maladie bénigne qui ne menace pas immédiatement le pronostic vital ; pour les affections bénignes comme la thalassémie et la drépanocytose, mon conseil après un échec de greffe est donc d’attendre, idéalement un an, et de laisser à l’organisme le temps de se remettre de la greffe précédente ; de six mois à un an suffisent, car la greffe est en elle-même un processus très complexe. Certains centres regreffent dans un délai de trois mois, et il n’y a pas de contre-indication absolue. Dans la leucémie, en revanche, la seconde greffe doit être réalisée immédiatement. Un donneur peut donner deux fois dans sa vie, le même donneur peut donc être utilisé à nouveau : si la première greffe a utilisé un frère ou une sœur entièrement compatible et que le greffon a échoué, je préférerais tout de même ce donneur entièrement compatible à un donneur semi-compatible et je prélèverais de nouveau des cellules souches chez lui, avec les précautions nécessaires. Le donneur peut aussi être changé : l’un de nos patients dont le greffon provenant de sa mère avait échoué est revenu deux ans plus tard, et nous avons trouvé un donneur non apparenté compatible pour sa seconde greffe.

Question 17

À propos de la limite d’âge pour la greffe, un confrère soutient que les lésions d’organes existantes devraient compter davantage que l’âge lui-même, de sorte qu’on tenterait la greffe chez un patient de 35 ans dont les fonctions d’organes sont préservées, mais pas chez un patient de 15 ans présentant des lésions multiviscérales. Quel est votre avis ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Ce point de vue est juste. L’âge n’intervient que par les lésions d’organes qui s’accumulent avec lui ; un patient dont les organes sont bien préservés malgré son âge ne doit donc pas être exclu, et un donneur de la fratrie entièrement compatible, avec une bonne fonction d’organes, peut permettre une greffe jusque dans la trentaine du patient. La greffe haplo-identique chez les patients plus âgés est abordée avec davantage de prudence, car les complications y sont particulièrement plus fréquentes. L’information doit être transparente quel que soit l’âge, en exposant aux familles les complications et les risques attendus sur la base d’un bilan prégreffe complet, car les lésions d’organes sont parfois plus avancées que le patient ne le réalise.

Question 18

Après un an, avec un chimérisme satisfaisant, d’autres épisodes de falciformation surviendront-ils, et les lésions d’organes antérieures à la greffe régresseront-elles ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Si le chimérisme est à un niveau adéquat et stable, aucune falciformation ne surviendra plus ; c’est un résultat de type tout ou rien dès que le chimérisme stable est atteint, et non quelque chose qui se produit par intermittence. En revanche, les lésions survenues avant la greffe, comme le handicap consécutif à un accident vasculaire cérébral antérieur, ne régressent pas ; la greffe arrête les lésions ultérieures, mais n’annule pas ce qui s’est déjà produit. Après un an avec un bon chimérisme, le risque d’échec de greffe est inférieur à 5 %, et après deux à trois ans, il est proche de zéro ; la guérison, dans ce contexte, signifie donc l’absence de nouvelle falciformation et de nouvelles lésions d’organes, et non l’effacement des lésions préexistantes.

Discussion en direct avec Dr. Arun Singh Danewa

Près de 99 % des patients drépanocytaires que je vois en pratique clinique n’ont pas les moyens d’accéder à un traitement curatif. Comment améliorer au mieux leur qualité de vie ?

Si les médicaments modificateurs de la maladie continuent de s’améliorer, supprimeront-ils à terme le besoin de greffe de moelle osseuse ?

Sur toute une vie, le traitement de soutien finirait-il par coûter plus cher qu’une greffe de moelle osseuse ?

Combien de fois une même personne peut-elle être donneuse de moelle osseuse, et après combien de temps peut-elle donner à nouveau ?

Si deux frères et sœurs sont tous deux drépanocytaires et que l’un d’eux est un donneur entièrement compatible, le prélèvement de ce donneur peut-il servir pour les deux patients ?

Pourquoi cryopréserver les cellules souches plutôt que de simplement demander au donneur de donner à nouveau plus tard ?

Si un patient bénéficie d’une greffe de moelle osseuse réussie, grandit et a des enfants, la chaîne de transmission de la drépanocytose est-elle interrompue pour la génération suivante ?

Infertilité et dysfonction sexuelle sont deux choses différentes. Si un enfant ayant subi une greffe devient infertile à l’âge adulte, présentera-t-il aussi une dysfonction sexuelle ?

La greffe de moelle osseuse est-elle sûre chez un enfant de un à deux ans, qui ne peut pas encore exprimer ses symptômes pendant le processus, ou vaut-il mieux attendre qu’il le puisse ?

Quelle est la probabilité qu’un porteur de la drépanocytose présente une crise ?

Quels pourcentages de chimérisme recherchez-vous après la greffe, à partir du jour 30, et que faites-vous si le chimérisme est inférieur à l’objectif ?

Ces complications sont-elles rares ? Sur 100 greffes, combien se déroulent sans complication ou avec des complications maîtrisables, et combien constituent une véritable préoccupation ?

Existe-t-il un test réalisable pendant la grossesse pour connaître le statut drépanocytaire du bébé avant la naissance ?

Pouvez-vous expliquer le mécanisme immunologique du rejet de greffe après une greffe haplo-identique ?

Comment prenez-vous en charge un patient drépanocytaire également séropositif pour le VIH, et la greffe peut-elle aussi traiter le VIH ?

En cas de rejet de greffe, quand une greffe de moelle osseuse peut-elle être refaite, et le même donneur peut-il être utilisé ?

Après un an, avec un chimérisme satisfaisant, d’autres épisodes de falciformation surviendront-ils, et les lésions d’organes antérieures à la greffe régresseront-elles ?

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