Question 1

Les patients arrivent souvent tardivement en Inde, à l’âge adulte ou presque, avec des comorbidités, et un membre de la fratrie n’est parfois pas totalement compatible ; le donneur est donc souvent un parent ou un autre proche. Pouvez-vous expliquer la logique du choix du donneur ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

L’allogreffe exige un donneur HLA compatible approprié. Le donneur issu de la fratrie, totalement compatible, était l’étalon historique ; l’allogreffe apporte un effet du greffon contre la tumeur, au prix d’une maladie du greffon contre l’hôte, d’un risque accru d’infection et d’un risque de rejet. Les taux d’infection ont diminué grâce à de meilleurs antibiotiques, antifongiques et schémas d’immunosuppression, et le rejet a reculé parce que le typage HLA à haute résolution permet d’identifier le meilleur donneur ; pour les donneurs non apparentés et haploidentiques, 10 allèles sur cinq loci (A, B, C, DRB1 et DQB1) sont typés. Avec un seul frère ou une seule sœur, la probabilité d’une compatibilité totale est de 25 %, et elle augmente avec la taille de la fratrie. En l’absence de donneur compatible, la greffe haploidentique avec cyclophosphamide post-greffe est devenue le traitement de référence ; le nombre de greffes haploidentiques a augmenté de façon exponentielle depuis 2010, et les résultats sont presque identiques à ceux des donneurs compatibles, y compris dans la drépanocytose, avec un rejet du greffon d’environ 5 à 10 %, presque équivalent à celui d’un donneur de la fratrie compatible. Les patients de moins de 15 ans peuvent recevoir une greffe myéloablative à intensité complète ; un conditionnement à intensité réduite ou non myéloablatif est utilisé chez les patients moins aptes ou présentant des comorbidités, de sorte que chaque patient a une chance de guérison.

Question 2

Pouvez-vous nous présenter les phases de votre diapositive : pré-greffe, jour de la greffe et post-greffe ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Il y a trois phases. La phase pré-greffe correspond au conditionnement, la greffe proprement dite se résume à la perfusion de cellules souches, et la phase post-greffe consiste à attendre la prise de greffe. Le donneur et le receveur font tous deux l’objet d’un bilan détaillé. Le patient bénéficie d’un abord veineux sécurisé, puis du schéma de conditionnement, des médicaments avec ou sans irradiation, qui détruit la moelle du receveur et crée de la place pour les cellules du donneur ; plus l’intensité est élevée, plus la toxicité l’est aussi : on utilise donc des schémas non myéloablatifs et à intensité réduite chez les patients moins aptes, et des schémas myéloablatifs chez les patients aptes. Chaque patient reçoit une prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte pour prévenir l’affrontement entre les lymphocytes T du donneur et ceux du receveur. Contrairement aux receveurs de greffe de foie et de rein, qui ont besoin d’une immunosuppression à vie, nos patients la suivent six mois à un an au maximum et restent immunodéprimés pendant cette durée environ ; au bout d’un an, la plupart ont une reconstitution immunitaire, sont revaccinés et ne sont plus exposés à ce risque infectieux. Les patients nécessitent une surveillance étroite pendant les 30 à 100 premiers jours et un suivi à long terme d’environ cinq ans pour les complications tardives. Dans les hémopathies malignes, la maladie du greffon contre l’hôte est un atout, car elle s’accompagne d’un effet du greffon contre la maladie maligne : les patients dont la GVHD aiguë et chronique est contrôlée ont un taux de rechute inférieur à 10 %, alors que les greffes entre jumeaux n’entraînent pas de GVHD mais exposent à un risque de rechute très élevé. Parmi les autres complications figurent la maladie veino-occlusive et la cystite hémorragique. L’infertilité est très fréquente après la greffe ; nous recueillons donc, chaque fois que possible, du sperme ou des ovocytes au préalable, ce qui compte énormément pour les familles africaines, mais chez les enfants de moins de dix ans, nous ne pouvons ni recueillir de sperme ni préserver l’ovaire. La vaccination post-greffe débute après un an. Aucun membre de la fratrie ne doit recevoir de vaccin vivant, en particulier le vaccin antipoliomyélitique oral, car il excrète le virus et le patient greffé peut développer une paralysie ; on utilise à la place le vaccin antipoliomyélitique injectable.

Question 3

Pouvez-vous nous éclairer sur la pathologie de la cellule souche et sur les effets de la greffe ? Par exemple, un patient vous a demandé en consultation comment serait sa vie après la greffe.

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

La cellule souche elle-même n’a pas de pathologie. C’est la cellule mère, présente chez tout être humain et tout mammifère, qui produit le sang ; il s’agit ici de la cellule souche hématopoïétique. La drépanocytose est due à un défaut monogénique, une seule paire de bases dans la chaîne de la bêta-globine ; c’est donc la cellule souche hématopoïétique qui est défectueuse, et il faut la remplacer par des cellules souches saines. Quant aux effets de la greffe, qui sont pour l’essentiel ses complications : 70 % des patients n’en présentent aucune, et 30 % développeront une maladie du greffon contre l’hôte. En phase aiguë, la neutropénie peut conduire à un sepsis et à des infections, que nous traitons. Après la perfusion, il existe un risque de mucite, ulcération buccale qui provoque douleur, vomissements et diarrhée, et certains patients sont traités par analgésiques opioïdes. La cystite hémorragique, c’est-à-dire l’émission de sang dans les urines, fait suite à l’irradiation ou au cyclophosphamide reçus pendant le conditionnement et lèse l’épithélium vésical ; la prévention repose sur l’hydratation, et une fois les chiffres sanguins remontés, la grande majorité des patients guérissent. Une maladie veino-occlusive du foie peut survenir, car l’hémolyse chronique, la surcharge en fer due aux transfusions et l’infection par le virus de l’hépatite B ou C prédisposent toutes à une atteinte et à une obstruction des petites veines et des sinusoïdes du foie, entraînant un foie douloureux à la palpation, une ascite et un ictère, que nous devons prévenir. Les deux complications les plus importantes sont la maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique. La GVHD chronique, avec sécheresse oculaire, cutanée et buccale et atteinte pulmonaire, altère la qualité de vie, et ces patients sont déjà prédisposés à la fibrose pulmonaire et à l’hypertension artérielle pulmonaire en raison des crises drépanocytaires répétées ; la greffe doit donc être réalisée en visant l’inversion de ces atteintes. L’infertilité est une autre complication, et les patients qui nécessitent une immunosuppression par corticoïdes peuvent développer une cataracte et une ostéonécrose avasculaire.

Question 4

Lorsque vous citez l’infertilité parmi les effets indésirables de la greffe de moelle osseuse, s’agit-il uniquement de l’incapacité à se reproduire, ou aussi d’un dysfonctionnement sexuel ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

L’infertilité désigne l’incapacité à se reproduire, ce qui diffère d’un dysfonctionnement sexuel. Il s’agit d’une insuffisance ovarienne ou testiculaire, c’est-à-dire que la spermatogenèse et l’ovulation sont touchées. Comme les ovaires et les testicules produisent aussi des hormones, certains patients développent une ménopause précoce ou un taux bas de testostérone, qui se traite par un traitement hormonal substitutif ; la vie sexuelle et sociale n’est pas altérée après la greffe.

Question 5

En dehors de la greffe chez les patients drépanocytaires symptomatiques, n’existe-t-il aucun traitement pour les patients asymptomatiques afin de prévenir la transmission à l’état homozygote ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Non. Il s’agit d’une anomalie génétique, et il faut distinguer deux groupes : les porteurs et les patients atteints de drépanocytose. Une drépanocytose signifie que les deux parents étaient porteurs. Un porteur n’a qu’un seul gène atteint et peut transmettre la drépanocytose à ses enfants si son ou sa partenaire est aussi porteur. En dehors de la thérapie génique et de la greffe, il n’existe pas de traitement curatif de la drépanocytose. Un patient asymptomatique n’a pas besoin de greffe : beaucoup présentent une forme mineure, atteignent l’âge adulte et mènent une vie normale. En l’absence d’expression phénotypique du trouble génotypique, la greffe n’est pas justifiée, car toute greffe comporte un risque de morbidité et de mortalité.

Question 6

À quel âge les patients peuvent-ils recevoir une greffe de moelle osseuse ? Un âge jeune donne de meilleurs résultats, mais existe-t-il un âge limite supérieur au-delà duquel les bénéfices ne l’emportent plus sur les risques ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Je recommande toujours que le patient le plus jeune ait plus de deux ans. À six mois ou un an, l’enfant n’a connu qu’un seul épisode de crise, et les très jeunes enfants ne tolèrent pas correctement l’immunosuppression. La greffe est parfois réalisée aussi tôt en urgence dans la leucémie, mais pour la drépanocytose et la thalassémie, elle doit être proposée après l’âge de deux ans. Il n’y a pas de limite d’âge supérieure : chaque patient a le droit de vivre, et que le résultat soit de 70 ou de 80 %, cela n’a pas d’importance pour l’individu concerné. La décision de recourir à la greffe dépend du patient et de sa famille. Dans la leucémie, nous greffons même avec un taux de guérison de 30 %, car il n’existe pas d’autre traitement, et si des crises drépanocytaires récurrentes rendent la vie pénible, la greffe doit être réalisée à tout âge, avec un conditionnement choisi entre non myéloablatif et à intensité réduite, et un traitement adapté au profil du patient. Les patients qui ne sont pas candidats sont ceux qui présentent une défaillance d’organe : insuffisance hépatique ou rénale, paralysie après un accident vasculaire cérébral sévère, insuffisance pulmonaire avec une capacité de diffusion inférieure à 70 %, ou insuffisance cardiaque. En dehors de cela, l’âge n’a rien à voir avec la possibilité de réaliser la greffe. Le patient le plus âgé que j’ai greffé avait environ 36 ou 37 ans.

Question 7

Chaque famille qui entend parler d’un taux de succès de 70 ou 80 % veut savoir dans quelle tranche se situera son propre enfant. Comment expliquez-vous ces pourcentages ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Les statistiques sont pour le médecin. Quand je greffe 100 patients, je peux en tirer un pourcentage ; avec cinq patients, je ne le peux pas. Je dis donc à chaque patient que, en tant qu’individu, il est un sur cent. Je peux vous indiquer les résultats de 100 patients comme vous, mais même si je cite un taux de succès de 99 %, si vous vous retrouvez dans le 1 %, votre résultat est nul, et si je cite 30 % et que vous faites partie de ces 30 %, vous êtes guéri.

Question 8

Quelles mesures existent pour réduire la maladie du greffon contre l’hôte dans l’allogreffe, où les cellules du donneur attaquent l’organisme ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Dans toute allogreffe, il existe un risque de maladie du greffon contre l’hôte, même avec un donneur de la fratrie totalement compatible ; seul un jumeau identique en est exempt. Aucune greffe n’est réalisée sans immunosuppression, que chaque patient reçoit pour prévenir la GVHD et le rejet. De meilleurs médicaments sont désormais disponibles, comme le ruxolitinib, pour le traitement mais aussi pour la prophylaxie. L’utilisation de l’ATG pendant la greffe réduit au minimum le risque de GVHD, sans jamais l’annuler. Le risque dépend de plusieurs facteurs : le conditionnement, l’immunosuppression et la source de cellules souches, car les cellules souches périphériques comportent plus de risque de GVHD que la moelle, et un médecin qui administre une dose de cellules souches plus élevée par crainte du rejet du greffon provoque davantage de GVHD chronique. Le médecin greffeur doit être suffisamment avisé pour réaliser la bonne greffe, et non n’importe quelle greffe. Certains centres aux ressources limitées suppriment l’ATG, un médicament très coûteux, qui représente environ un dixième du coût de l’ensemble de la greffe, afin de réduire les coûts, ce qui augmente le risque de GVHD. Une greffe sûre coûte un peu plus cher, et l’on ne doit jamais pratiquer une greffe bon marché : si un médecin propose de la faire pour moitié prix, c’est qu’il fait quelque chose de mal. La greffe de moelle osseuse est un acte médical, et non chirurgical ; ce n’est pas du couper-coller comme la greffe de foie ou de rein, et une meilleure médecine coûte plus cher.

Question 9

La greffe de moelle osseuse est coûteuse, mais en Inde elle reste rentable par rapport à l’Europe et aux États-Unis. Quelles sont les implications financières pour le patient ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Le coût est dynamique ; il dépend du pays où l’on exerce et du PIB de ce pays : si tout est cher aux États-Unis, le traitement y sera cher dans la même proportion. Les médicaments sont les mêmes et les bons médicaments coûtent à peu près le même prix presque partout, hors taxes locales. L’économie provient des frais d’hôpital et de lit, plus faibles en Asie qu’en Amérique et en Europe, ainsi que des soins de support et des consommables de santé, moins chers en Inde. Nous travaillons à environ un cinquième du coût pratiqué en Amérique ou au Royaume-Uni, peut-être un dixième par rapport à l’Amérique. Pour les Africains qui se déplacent, mon conseil est de se rendre dans le meilleur centre en Inde, où ils pourront être traités sans aucun compromis.

Question 10

Quel est le taux de survie après la greffe selon l’origine ethnique d’après les statistiques actuelles, et l’origine ethnique est-elle un facteur de réussite de la greffe ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

L’origine ethnique n’influence pas le résultat. Les patients drépanocytaires africains sont plus sévèrement atteints que les patients drépanocytaires indiens, qui ne présentent pas des symptômes aussi sévères ; la présentation diffère donc, mais le résultat est le même, de même que la leucémie en Afrique et la leucémie en Inde ont le même résultat de greffe. Le résultat de la greffe dépend principalement des facteurs liés au patient (stade de la maladie et comorbidités) et au donneur (compatibilité totale, demi-compatibilité ou incompatibilité), puis des facteurs liés au traitement. Si l’on choisit le bon conditionnement, la bonne immunosuppression et les bons soins de support, les résultats seront similaires partout dans le monde, que la greffe soit réalisée en Amérique, à Tokyo ou en Inde.

Question 11

Existe-t-il des considérations nutritionnelles cliniques avant et après la greffe ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Nous encourageons une bonne alimentation. Les patients peuvent manger ce qu’ils veulent ; il n’y a pas d’interdiction, hormis éviter la nourriture de rue. Tout aliment hygiénique consommé en famille, avec une bonne nutrition et un apport suffisant en protéines, favorise un bon résultat de la greffe, comme pour tout être humain en bonne santé.

Question 12

Dans un modèle où le médecin local du patient fait l’orientation et reste dans la boucle, pendant combien de temps le patient doit-il continuer à consulter ce médecin après son retour chez lui ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Je greffe des patients internationaux depuis 15 à 17 ans, et pour 60 ou 70 patients internationaux sur 100, je suis en lien direct avec le médecin adresseur. Je renvoie toujours le patient avec une note d’orientation précisant ce qu’il faut faire et ne pas faire, comment surveiller et à quelle fréquence. Le succès de la greffe ne dépend pas de ce que nous faisons ici pendant les 30 ou 100 premiers jours, mais de la surveillance qui suit. Si les patients rentrent chez eux et arrêtent l’immunosuppression, ils rejettent le greffon et meurent, ou développent une GVHD chronique. Le médecin traitant ou adresseur doit rester en contact au moins une fois par mois pendant un an, jusqu’à l’arrêt de l’immunosuppression. Selon que la greffe a été réalisée pour une leucémie ou pour une drépanocytose, les patients sont immunodéprimés pendant six mois à un an ; hormis ceux qui ont une GVHD chronique très sévère et nécessitent une immunosuppression prolongée, près de 90 % l’ont arrêtée à la fin de l’année, après quoi ils sont revaccinés. En travaillant ainsi ensemble, nous pouvons améliorer les résultats de 20 à 30 % par rapport aux patients perdus de vue. Nous donnons aussi aux patients notre adresse électronique et notre numéro de téléphone afin qu’ils puissent nous joindre par courriel ou par WhatsApp en cas d’urgence.

Question 13

Dans certains pays, même le typage HLA n’est pas disponible. Comment le médecin doit-il prélever les échantillons chez le patient ou la fratrie, quelles précautions faut-il prendre, et comment transporter les échantillons pour qu’ils puissent être testés dans un centre comme le vôtre ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Je diffuserai les informations complètes de mon médecin biologiste sur les prérequis d’un échantillon HLA, afin qu’il puisse parvenir en Inde : la température, le nombre d’heures de transport admissible, le volume de sang nécessaire en millilitres, ou la possibilité d’utiliser un frottis buccal. Des réseaux de laboratoires comme Metropolis sont désormais présents dans la plupart des pays.

Discussion en direct avec Dr. Dharma Choudhary

Les patients arrivent souvent tardivement en Inde, à l’âge adulte ou presque, avec des comorbidités, et un membre de la fratrie n’est parfois pas totalement compatible ; le donneur est donc souvent un parent ou un autre proche. Pouvez-vous expliquer la logique du choix du donneur ?

Pouvez-vous nous présenter les phases de votre diapositive : pré-greffe, jour de la greffe et post-greffe ?

Pouvez-vous nous éclairer sur la pathologie de la cellule souche et sur les effets de la greffe ? Par exemple, un patient vous a demandé en consultation comment serait sa vie après la greffe.

Lorsque vous citez l’infertilité parmi les effets indésirables de la greffe de moelle osseuse, s’agit-il uniquement de l’incapacité à se reproduire, ou aussi d’un dysfonctionnement sexuel ?

En dehors de la greffe chez les patients drépanocytaires symptomatiques, n’existe-t-il aucun traitement pour les patients asymptomatiques afin de prévenir la transmission à l’état homozygote ?

À quel âge les patients peuvent-ils recevoir une greffe de moelle osseuse ? Un âge jeune donne de meilleurs résultats, mais existe-t-il un âge limite supérieur au-delà duquel les bénéfices ne l’emportent plus sur les risques ?

Chaque famille qui entend parler d’un taux de succès de 70 ou 80 % veut savoir dans quelle tranche se situera son propre enfant. Comment expliquez-vous ces pourcentages ?

Quelles mesures existent pour réduire la maladie du greffon contre l’hôte dans l’allogreffe, où les cellules du donneur attaquent l’organisme ?

La greffe de moelle osseuse est coûteuse, mais en Inde elle reste rentable par rapport à l’Europe et aux États-Unis. Quelles sont les implications financières pour le patient ?

Quel est le taux de survie après la greffe selon l’origine ethnique d’après les statistiques actuelles, et l’origine ethnique est-elle un facteur de réussite de la greffe ?

Existe-t-il des considérations nutritionnelles cliniques avant et après la greffe ?

Dans un modèle où le médecin local du patient fait l’orientation et reste dans la boucle, pendant combien de temps le patient doit-il continuer à consulter ce médecin après son retour chez lui ?

Dans certains pays, même le typage HLA n’est pas disponible. Comment le médecin doit-il prélever les échantillons chez le patient ou la fratrie, quelles précautions faut-il prendre, et comment transporter les échantillons pour qu’ils puissent être testés dans un centre comme le vôtre ?

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