Question 1

Почти 99% пациентов с серповидноклеточной анемией, которых я вижу в клинической практике, не могут позволить себе излечивающее лечение. Как лучше всего улучшить качество жизни этих пациентов?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Hydroxyurea следует назначать каждому пациенту вместе с L-glutamine: это два препарата с доказанной эффективностью при серповидноклеточной анемии, а другие препараты проходят испытания. Вакцинация, особенно против Haemophilus influenzae, пневмококка и Neisseria meningitidis, должна входить в программу каждого пациента. У детей очень важен скрининг с помощью транскраниальной допплерографии: если показатель превышает пороговое значение, следует начать программу хронических трансфузий для предотвращения первого инсульта, а пациенту, уже перенёсшему инсульт, хроническая трансфузионная терапия необходима в любом случае. Пациентов также следует информировать о факторах, провоцирующих болевой криз, таких как смена погоды и инфекция.

Question 2

Если препараты, изменяющие течение болезни, будут продолжать совершенствоваться, исчезнет ли в итоге потребность в трансплантации костного мозга?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Нет. Эти препараты не воздействуют на первичную патологию, сам процесс серповидной деформации эритроцитов. Они могут уменьшать боль и её выраженность, но скрытое хроническое повреждение органов продолжает прогрессировать. Только трансплантация костного мозга и генная терапия устраняют основное заболевание, поэтому пациенту, который может получить и оплатить излечивающее лечение, следует к нему стремиться; поддерживающая терапия остаётся лучшим вариантом только там, где излечивающее лечение недоступно.

Question 3

Не обойдётся ли поддерживающая терапия в течение жизни дороже, чем трансплантация костного мозга?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Совокупная стоимость сопоставима. Мне встречалось много пациентов в возрасте 34 или 36 лет, которые говорят, что готовы принять любой риск трансплантации, лишь бы избавиться от болезни, потому что они устали. Если сложить госпитализации и препараты, общая стоимость сопоставима со стоимостью трансплантации костного мозга. Разница в том, что трансплантация требует средств единовременно, в короткий срок, а поддерживающая терапия оплачивается меньшими частями, менее заметными.

Question 4

Сколько раз один человек может быть донором костного мозга и через какое время он может сдать его снова?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Правила банков крови различаются в разных странах, но донор обычно может сдавать максимум два раза. Минимальный интервал между двумя донациями должен составлять шесть месяцев; предпочтительнее от шести месяцев до года, а в жизнеугрожающей ситуации в очень редких случаях это можно сделать через три или четыре месяца. В большинстве индийских учреждений после двух донаций донорство не допускается, поэтому донор может сдать дважды за свою жизнь.

Question 5

Если у двух братьев или сестёр серповидноклеточная анемия и один из них является донором с полным совпадением, можно ли использовать заготовку от этого донора для обоих пациентов?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Да, это делается на практике. Поскольку минимальная доза стволовых клеток составляет 3 миллиона клеток на килограмм массы тела реципиента, более крупную заготовку можно разделить на две дозы для двух пациентов. Когда семьи хотят сначала провести одну трансплантацию, а вторую после того, как будут найдены средства, половину дозы используют сразу, а остаток криоконсервируют для второй трансплантации позже, иногда с дополнительными стимулирующими инъекциями для увеличения общего выхода у донора.

Question 6

Зачем криоконсервировать стволовые клетки, а не просто попросить донора сдать их снова позже?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Собранные стволовые клетки при температуре холодильника, от 2 до 8 градусов, живут только около 72 часов, а затем погибают. Криоконсервация хранит их при температуре от минус 80 до минус 90 градусов, при которой они остаются жизнеспособными около года; это та же методика, что используется для банков спермы или сохранения ооцитов. Это означает, что одной донации достаточно, если заранее собрана достаточная доза, и донору не нужно приезжать снова для второй трансплантации, запланированной через несколько месяцев.

Question 7

Если пациент перенёс успешную трансплантацию костного мозга, вырос и имеет собственных детей, разорвана ли цепочка наследования серповидноклеточной анемии для следующего поколения?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Нет. Трансплантация заменяет систему гемопоэтических стволовых клеток, а не ген: репродуктивные органы по-прежнему несут ген SS, поэтому пациент передаст каждому ребёнку один серповидный ген. Если партнёр не затронут, дети будут носителями. Если партнёр также является носителем и передаёт серповидный ген, у ребёнка снова может развиться серповидноклеточная анемия. Поэтому важно разъяснять семьям, что после успешной трансплантации, когда пациент вырастет и захочет иметь детей, партнёра следует обследовать на серповидноклеточную анемию.

Question 8

Бесплодие и половая дисфункция являются разными состояниями. Если ребёнок, перенёсший трансплантацию, вырастет и окажется бесплодным, будет ли у него и половая дисфункция?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Серповидноклеточная анемия действует как обоюдоострый меч. До трансплантации сама болезнь поражает репродуктивные органы, так же как поражает грудную клетку и почки. Одно из известных осложнений, приапизм: во время серповидного криза эрекция может сохраняться, и если это длится четыре часа, возможна пожизненная эректильная дисфункция. У девочек повторные эпизоды серповидной деформации, затрагивающие яичники, могут вызывать бесплодие. После трансплантации busulfan разрушает клетки, производящие сперматозоиды, а также клетки, которые их поддерживают, что снижает уровень тестостерона, поэтому у этих детей половое созревание может протекать неправильно. При применении более новых препаратов вероятность очень низка, но половая дисфункция, а не только бесплодие, может возникнуть после трансплантации. Это должно быть неотъемлемой частью консультирования перед трансплантацией: для пациентов-подростков семьям следует рассмотреть криоконсервацию спермы или ооцитов до приезда на трансплантацию.

Question 9

Безопасна ли трансплантация костного мозга у ребёнка в возрасте от одного до двух лет, когда он ещё не может выразить симптомы в ходе процесса, или лучше подождать, пока сможет?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

В литературе указан возраст один год, хотя предпочтительнее выполнять трансплантацию к двум годам. Неспособность ребёнка выразить симптомы не является проблемой: при лейкозе и других ситуациях, когда речь идёт о жизни и смерти, трансплантации выполняют даже в шесть или восемь месяцев или в один год. Важно, чтобы организм мог справиться с иммуносупрессией, препаратами и тяжёлой нагрузкой трансплантации, для чего требуются более зрелые органы. Поэтому трансплантацию можно выполнить в один год, но предпочтительный возраст составляет от двух до пяти лет, когда результат превосходный.

Question 10

Каковы шансы того, что у носителя серповидноклеточного признака разовьётся криз?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Резкие изменения окружающей среды иногда могут вызывать симптомы даже у носителя, например подъём в горы на большую высоту без акклиматизации. Стресс, инфекция и холод, вызывающий вазоконстрикцию, также могут провоцировать симптомы. У носителей менее 50% серповидного гемоглобина, как правило от 35 до 40%, поэтому у них могут быть лёгкие или умеренные симптомы, но выраженность намного ниже, чем у пациента с серповидноклеточной анемией, и это не так тревожно, как само заболевание. Та же логика применима после трансплантации: по учебнику необходимый химеризм при серповидноклеточной анемии составляет всего 12%, а по нашему опыту, если даже 25% донорских клеток работают через один, два или пять лет, у пациента не будет серповидных симптомов. Носители, у которых от 35 до 40% серповидного гемоглобина, тоже не имеют симптомов, кроме как в очень экстремальных ситуациях.

Question 11

На какие значения химеризма вы ориентируетесь после трансплантации, начиная с 30-го дня, и что вы делаете, если химеризм ниже целевого?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

По определению, химеризм выше 95% является полным донорским химеризмом, любое значение от 5% до 95% смешанным химеризмом, а любое значение ниже 5% несостоятельностью трансплантата. К 30-му дню мы хотим видеть 95%. Однако реальная цель состоит в стабильном химеризме, а не в 95%: если через шесть месяцев химеризм составляет 50%, но не снижается, это стабильный смешанный химеризм, и организм принял донорские клетки. При талассемии необходимо минимум от 80 до 85%, а при серповидноклеточной анемии приемлем стабильный уровень от 25% до 95%. Через десять лет после трансплантации у пациента с серповидноклеточной анемией может быть всего 50% химеризма, и симптомов всё равно не будет. Значение 25% основано на моём личном опыте; по некоторым данным достаточно даже 12%. На раннем этапе важна именно стабильность, потому что когда химеризм составляет 70% на 30-й день, он нередко быстро падает до 5%, и донорские клетки отторгаются.

Если химеризм на 30-й день ниже целевого, скажем 80% или 75%, первым шагом является снижение доз препаратов, назначаемых после трансплантации для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ, GVHD), таких как cyclosporine и tacrolimus, поскольку они подавляют донорские клетки, и повторная проверка химеризма через две недели. Если он повышается, мы возобновляем препараты в сниженной дозе. Если он продолжает падать, следующий метод: инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ, DLI), рассчитанная доза периферической крови донора. Иногда мы готовим аликвоту для DLI в момент заготовки и криоконсервируем её; в противном случае донора, возможно, придётся вызвать повторно. Если после этих двух методов химеризм всё равно падает ниже 5%, единственный способ преодолеть несостоятельность трансплантата: повторная трансплантация.

Question 12

Насколько редки эти осложнения? Из 100 трансплантаций сколько проходят без осложнений или с поддающимися контролю осложнениями и сколько вызывают реальное беспокойство?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Ответ лежит в иерархии выбора донора. Лучший выбор: совместимый сиблинг. При полностью совместимом брате или сестре вероятность несостоятельности трансплантата и РТПХ минимальна и легко контролируется; несостоятельность трансплантата возникает всего в 3 или 5% случаев. При совместимом неродственном доноре или гаплоидентичном доноре риск несостоятельности трансплантата немного выше, от 5 до 8% по данным литературы и по моему опыту, при условии, что используется хороший режим кондиционирования для эрадикации серповидного костного мозга, уровни cyclosporine и tacrolimus тщательно контролируются, химеризм проверяется в определённые временные точки, а вмешательство предпринимается рано.

Question 13

Существует ли исследование, которое можно провести во время беременности, чтобы узнать статус ребёнка по серповидноклеточной анемии до рождения?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Да. Когда оба партнёра известны как носители серповидноклеточного признака, идеальным методом является биопсия ворсин хориона на сроке от 10 до 13 недель беременности, которая показывает семье, является ли ребёнок AA, AS или SS. Альтернативой служит амниоцентез с 15 недель, а ещё одним вариантом является кордоцентез на сроке от 18 до 20 недель, но он сопряжён с более высокой частотой осложнений, поэтому предпочтительно проводить исследование раньше. То, что будет сделано с этой информацией, зависит от законов страны в отношении прерывания беременности и от пожеланий самой семьи.

Question 14

Можете ли вы объяснить иммунологическую основу отторжения трансплантата после гаплоидентичной трансплантации?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Есть два механизма. Антителоопосредованное отторжение происходит, когда из-за повторных переливаний крови у пациента образуются донор-специфические антитела (DSA); если их уровень высок, трансплантат отторгается сразу, и приживление нейтрофилов не наступает, поэтому перед гаплоидентичной трансплантацией обязателен отрицательный результат DSA, а при положительном результате сначала требуется десенсибилизация. Клеточно-опосредованное отторжение происходит, когда кондиционирующая химиотерапия не устраняет полностью собственный костный мозг пациента, и остаточные клетки реципиента отторгают стволовые клетки донора. Предотвращение несостоятельности трансплантата означает подтверждение отрицательного DSA и использование достаточно интенсивного режима кондиционирования.

Question 15

Как вы ведёте пациента с серповидноклеточной анемией, который к тому же ВИЧ-положителен, и может ли трансплантация излечить и ВИЧ?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Противопоказаний к трансплантации пациенту с серповидноклеточной анемией, ВИЧ-положительному, нет. Первое требование: донор должен быть ВИЧ-отрицательным, что проверяется по вирусным маркерам при предтрансплантационном обследовании. ВИЧ находится в CD4-лимфоцитах; кондиционирующая химиотерапия уменьшает число лимфоцитов пациента, но вирус сохраняется в скрытых резервуарах и может заразить новые донорские клетки, поэтому антиретровирусную терапию необходимо продолжать на протяжении трансплантации и после неё. В немногих описанных случаях излечения ВИЧ после трансплантации костного мозга использовали доноров с редкой мутацией CCR5, делающей клетки устойчивыми к ВИЧ. Это не стандарт лечения, и показаний к трансплантации только по поводу ВИЧ нет.

Question 16

В случае отторжения трансплантата, когда можно повторить трансплантацию костного мозга и можно ли использовать того же донора?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Это зависит от состояния пациента. Серповидноклеточная анемия является доброкачественным заболеванием и не представляет непосредственной угрозы жизни, поэтому при доброкачественных состояниях, таких как талассемия и серповидноклеточная анемия, после несостоятельности трансплантата я советую подождать, в идеале год, и дать организму время восстановиться после предыдущей трансплантации; достаточно от шести месяцев до года, поскольку сама трансплантация является очень сложным процессом. Некоторые центры выполняют повторную трансплантацию в течение трёх месяцев, абсолютного противопоказания нет. При лейкозе, напротив, вторую трансплантацию необходимо выполнить немедленно. Донор может сдавать дважды за свою жизнь, поэтому того же донора можно использовать снова: если при первой трансплантации использовали сиблинга с полным совпадением и трансплантат не прижился, предпочтительнее всё равно остановиться на этом полностью совместимом доноре, а не на доноре с половинным совпадением, и снова собрать у него стволовые клетки с необходимыми мерами предосторожности. Донора можно и сменить: один из наших пациентов, у которого трансплантат от матери не прижился, вернулся через два года, и мы нашли для его второй трансплантации совместимого неродственного донора.

Question 17

Что касается возрастного порога для трансплантации, один коллега считает, что имеющееся повреждение органов должно значить больше, чем сам возраст, поэтому даже 35-летнего пациента с сохранной функцией органов следует пытаться оперировать, а 15-летнего с полиорганным повреждением нет. Каково ваше мнение?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Это мнение верно. Возраст становится фактором только из-за накапливающегося вместе с ним повреждения органов, поэтому пациента с хорошо сохранными органами не следует исключать из-за возраста, а донор-сиблинг с полным совпадением и хорошей функцией органов может обеспечить успешную трансплантацию вплоть до четвёртого десятка жизни пациента. К гаплоидентичной трансплантации у пациентов старшего возраста подходят осторожнее, поскольку именно там осложнений больше. Консультирование должно быть прозрачным независимо от возраста: семьям следует рассказать об ожидаемых осложнениях и рисках на основе комплексного предтрансплантационного обследования, поскольку повреждение органов иногда оказывается более выраженным, чем осознаёт пациент.

Question 18

После отметки в один год, при хорошем химеризме, будут ли возникать новые эпизоды серповидной деформации и обратится ли вспять повреждение органов, возникшее до трансплантации?

Dr. Arun Singh Danewa · Accepted Answer

Если химеризм находится на достаточном стабильном уровне, дальнейшей серповидной деформации не будет; это результат по принципу «всё или ничего» после достижения стабильного химеризма, а не то, что происходит периодически. Однако повреждение, возникшее до трансплантации, например инвалидность после перенесённого инсульта, не обращается вспять; трансплантация останавливает дальнейшее повреждение, а не отменяет уже произошедшее. После отметки в один год при хорошем химеризме вероятность несостоятельности трансплантата составляет менее 5%, а через два или три года близка к нулю, поэтому излечение в этом контексте означает отсутствие дальнейшей серповидной деформации и дальнейшего повреждения органов, а не отмену ранее существовавшей травмы.

Обсуждение в прямом эфире: Dr. Arun Singh Danewa