Question 1

Пациенты нередко попадают в Индию поздно, уже взрослыми или почти взрослыми и с сопутствующими заболеваниями, а родной брат или сестра может не быть полностью совместимым донором, поэтому донором часто становится родитель или другой родственник. Можете объяснить логику выбора донора?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Аллогенная трансплантация требует подходящего донора, совместимого по HLA. Исторически стандартом был полностью совместимый родной брат или сестра, а аллогенная трансплантация даёт эффект «трансплантат против опухоли» ценой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), более частых инфекций и риска отторжения. Частота инфекций снизилась благодаря более эффективным антибиотикам, противогрибковым препаратам и иммуносупрессии, а отторжение стало встречаться реже, потому что высокоразрешающее HLA-типирование позволяет найти лучшего донора; для неродственных и гаплоидентичных доноров типируют 10 аллелей по пяти локусам (A, B, C, DRB1 и DQB1). При наличии одного родного брата или сестры вероятность полной совместимости составляет 25%, и она растёт с числом детей в семье. Если совместимого донора нет, стандартом лечения стала гаплоидентичная трансплантация с посттрансплантационным циклофосфаном (cyclophosphamide); число гаплоидентичных трансплантаций с 2010 года выросло в разы, а результат почти такой же, как с совместимыми донорами, в том числе при серповидноклеточной анемии: отторжение трансплантата составляет примерно от 5 до 10%, почти как при трансплантации от совместимого родного брата или сестры. Молодым пациентам младше 15 лет можно проводить миелоаблативную трансплантацию полной интенсивности; при менее благоприятном состоянии или сопутствующих заболеваниях применяют кондиционирование сниженной интенсивности или немиелоаблативное, так что шанс на излечение есть у каждого пациента.

Question 2

Можете пошагово описать этапы на вашем слайде: до ТКМ, день ТКМ и после ТКМ?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Этапов три. До ТКМ проводится кондиционирование, сама ТКМ это лишь инфузия стволовых клеток, а после ТКМ идёт ожидание приживления. Донор и реципиент проходят подробное обследование. Пациенту обеспечивают надёжный венозный доступ, затем проводят режим кондиционирования (препараты с лучевой терапией или без неё), который уничтожает костный мозг реципиента и освобождает место для донорских клеток; чем выше интенсивность, тем выше токсичность, поэтому менее подготовленным пациентам назначают немиелоаблативные режимы и режимы сниженной интенсивности, а пациентам в хорошем состоянии миелоаблативные. Каждый пациент получает профилактику РТПХ, чтобы предотвратить конфликт между Т-клетками донора и реципиента. В отличие от реципиентов печени и почки, которым иммуносупрессия нужна пожизненно, наши пациенты принимают её самое большее от шести месяцев до года и столько же остаются с иммунодефицитом; через год у большинства иммунная система восстанавливается, их повторно вакцинируют, и риск таких инфекций исчезает. В период от 30 до 100 дней после трансплантации нужно тщательное наблюдение, а для выявления поздних осложнений требуется долгосрочное наблюдение около пяти лет. При злокачественных заболеваниях РТПХ оказывается благом, поскольку несёт эффект «трансплантат против опухоли»: у пациентов с контролируемой острой и хронической РТПХ частота рецидивов менее 10%, а при трансплантации от однояйцевого близнеца РТПХ нет, но риск рецидива очень высок. К другим осложнениям относятся веноокклюзионная болезнь и геморрагический цистит. Бесплодие после трансплантации встречается очень часто, поэтому, где это возможно, заранее берут сперму или яйцеклетки, что особенно важно для африканских семей, но у детей младше десяти лет получить сперму или сохранить яичник нельзя. Вакцинация после трансплантации начинается через год. Ни один из братьев и сестёр не должен получать живую вакцину, в особенности оральную полиомиелитную, потому что они выделяют вирус, и у пациента после трансплантации может развиться паралич; вместо неё используют инактивированную полиомиелитную вакцину для инъекций.

Question 3

Можете рассказать о патологии стволовой клетки и о последствиях трансплантации? Например, один пациент на консультации спросил, какой будет его жизнь после трансплантации.

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

У самой стволовой клетки патологии нет. Это материнская клетка, которая есть у каждого человека и каждого млекопитающего и производит кровь; речь идёт о гемопоэтической стволовой клетке. Серповидноклеточная анемия это дефект одного гена, одной пары оснований в цепи бета-гемоглобина, то есть дефектна именно гемопоэтическая стволовая клетка, и её нужно заменить здоровыми стволовыми клетками. Что касается последствий трансплантации, а по сути её осложнений: у 70% пациентов осложнений нет, у 30% развивается РТПХ. В остром периоде нейтропения может привести к сепсису и инфекции, которые мы лечим. После инфузии существует риск мукозита, то есть изъязвления слизистой рта, вызывающего боль, рвоту и диарею, и части пациентов назначают наркотические анальгетики. Геморрагический цистит, то есть кровь в моче, развивается после облучения или циклофосфана (cyclophosphamide), полученных при кондиционировании, и повреждает эпителий мочевого пузыря; профилактика состоит в гидратации, и после восстановления показателей крови подавляющее большинство пациентов выздоравливает. Веноокклюзионная болезнь печени может возникнуть потому, что хронический гемолиз, перегрузка железом из-за трансфузий и инфекция гепатита B или C предрасполагают к повреждению и закупорке мелких вен и синусоидов печени, что вызывает болезненную печень, асцит и желтуху, и этого необходимо не допускать. Два самых важных осложнения это острая и хроническая РТПХ. Хроническая РТПХ, с сухостью глаз, кожи и рта и поражением лёгких, снижает качество жизни, а у этих пациентов из-за повторных серповидных кризов уже есть предрасположенность к фиброзу лёгких и лёгочной артериальной гипертензии, поэтому трансплантацию нужно проводить с расчётом на то, чтобы обратить это развитие. Бесплодие тоже относится к осложнениям, а у пациентов, которым нужна стероидная иммуносупрессия, могут развиться катаракта и аваскулярный некроз.

Question 4

Когда вы называете бесплодие побочным эффектом трансплантации костного мозга, имеется в виду только неспособность к репродукции или также сексуальная дисфункция?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Бесплодие означает неспособность к репродукции, и это не то же самое, что сексуальная дисфункция. Это недостаточность яичников или яичек, то есть нарушены сперматогенез и овуляция. Поскольку яичники и яички вырабатывают ещё и гормоны, у части пациентов развивается ранняя менопауза или низкий уровень тестостерона, что поддаётся заместительной гормональной терапии; на сексуальную и социальную жизнь трансплантация не влияет.

Question 5

Помимо трансплантации у пациентов с симптомами серповидноклеточной анемии, нет ли терапии для бессимптомных пациентов, чтобы предотвратить гомозиготную передачу?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Нет. Это генный дефект, и есть две разные группы: носители серповидноклеточного гена и больные серповидноклеточной анемией. Серповидноклеточная анемия означает, что оба родителя были носителями. У носителя поражён только один ген, и он может передать серповидноклеточную анемию детям, если его партнёр тоже носитель. Кроме генной терапии и трансплантации, излечения от серповидноклеточной анемии нет. Бессимптомному пациенту трансплантация не нужна: многие из них имеют лёгкую форму, доживают до взрослого возраста и живут нормальной жизнью. Если фенотипического проявления генотипического нарушения нет, трансплантация не показана, потому что любая трансплантация несёт риск осложнений и смертности.

Question 6

В каком возрасте пациентам можно проводить трансплантацию костного мозга? Чем моложе пациент, тем лучше результаты, но есть ли верхняя возрастная граница, после которой польза уже не превышает риск?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Я всегда рекомендую, чтобы самому младшему пациенту было больше двух лет. В шесть месяцев или в год у ребёнка был лишь один эпизод криза, а совсем маленькие дети не могут должным образом переносить иммуносупрессию. Иногда трансплантацию проводят так рано по неотложным показаниям при лейкозе, но при серповидноклеточной анемии и талассемии её следует предлагать после двух лет. Верхнего возрастного предела нет: у каждого пациента есть право на жизнь, и для конкретного человека не имеет значения, 70% или 80% составляет результат. Решение о трансплантации зависит от пациента и семьи. При лейкозе мы проводим трансплантацию даже при 30% излечения, потому что другого лечения нет, а если повторяющиеся серповидные кризы делают жизнь невыносимой, трансплантацию следует делать в любом возрасте, выбирая кондиционирование от немиелоаблативного до сниженной интенсивности и выстраивая лечение вокруг профиля пациента. Не подходят для трансплантации пациенты с органной недостаточностью: печёночной или почечной, с параличом после тяжёлого инсульта, с лёгочной недостаточностью при диффузионной способности лёгких ниже 70 процентов или с сердечной недостаточностью. В остальном возраст не определяет, можно ли проводить трансплантацию. Самому старшему пациенту, которому была выполнена трансплантация, было около 36 или 37 лет.

Question 7

Каждая семья, услышав показатель успеха 70% или 80%, хочет знать, в какую группу попадёт её ребёнок. Как вы объясняете эти проценты?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Статистика нужна врачу. Когда трансплантация проведена 100 пациентам, можно вывести процент; при пяти пациентах это невозможно. Поэтому каждому пациенту я говорю: для себя вы один из ста. Я могу назвать результаты для 100 пациентов, похожих на вас, но даже при показателе успеха 99%, если вы окажетесь в 1%, ваш результат равен нулю, а если я назову 30% и вы окажетесь в этих 30%, вы излечены.

Question 8

Какие меры принимаются, чтобы снизить РТПХ при аллогенной трансплантации, когда донорские клетки атакуют организм?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

При любой аллогенной трансплантации существует риск РТПХ, даже при полностью совместимом брате или сестре; только однояйцевый близнец исключение. Ни одна трансплантация не проводится без иммуносупрессии, которую получает каждый пациент для профилактики РТПХ и отторжения. Сейчас доступны более эффективные препараты, например ruxolitinib, как для лечения, так и для профилактики. Применение антитимоцитарного глобулина (ATG) во время трансплантации сводит риск РТПХ к минимуму, но никогда не к нулю. Риск зависит от нескольких факторов: кондиционирования, иммуносупрессии и источника стволовых клеток, поскольку стволовые клетки периферической крови несут больший риск РТПХ, чем костный мозг, а врач, который из опасения отторжения вводит более высокую дозу стволовых клеток, вызывает больше хронической РТПХ. Врач, проводящий трансплантацию, должен быть достаточно мудр, чтобы сделать правильную трансплантацию, а не любую. Некоторые центры с ограниченными ресурсами отказываются от ATG, очень дорогого препарата, стоимость которого составляет примерно одну десятую от стоимости всей трансплантации, чтобы сократить расходы, и это повышает риск РТПХ. Безопасная трансплантация стоит немного дороже, а дешёвую трансплантацию проводить нельзя никогда: если за неё предлагают половинную цену, значит, что-то делается неправильно. Трансплантация костного мозга это медицинская, а не хирургическая процедура; это не «вырезать и вставить», как при трансплантации печени или почки, и лучшая медицина стоит дороже.

Question 9

Трансплантация костного мозга стоит дорого, но в Индии она остаётся выгодной по сравнению с Европой и США. Какие расходы это означает для пациента?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Стоимость не постоянна, она зависит от страны, где работает врач, и от ВВП этой страны; если в США всё дорого, лечение там будет дороже в той же пропорции. Препараты одни и те же, и хорошие препараты стоят примерно одинаково почти везде, не считая местных налогов. Экономия достигается за счёт стоимости больницы и койко-дня, которая в Азии ниже, чем в Америке и Европе, а также за счёт сопроводительной терапии и медицинских расходных материалов, которые в Индии дешевле. Мы работаем примерно за одну пятую стоимости в Америке или Великобритании, а по сравнению с Америкой, возможно, за одну десятую. Африканским пациентам, которые едут на лечение, я советую выбирать лучший центр в Индии, где они могут получить лечение без каких-либо компромиссов.

Question 10

Какова выживаемость после трансплантации по расовому признаку согласно современной статистике и влияет ли раса на успех трансплантации?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Раса на исход не влияет. Африканские пациенты с серповидноклеточной анемией страдают тяжелее индийских, у которых симптомы не такие тяжёлые, поэтому клиническая картина различается, а исход одинаков, так же как исход трансплантации при лейкозе в Африке и в Индии. На исход трансплантации влияют прежде всего факторы пациента (стадия болезни и сопутствующие заболевания) и факторы донора (полная совместимость, половинная совместимость или несовместимость), а затем факторы лечения. Если выбрать правильное кондиционирование, правильную иммуносупрессию и правильное сопроводительное лечение, результаты во всём мире будут схожими, будь то трансплантация в Америке, Токио или Индии.

Question 11

Есть ли клинические рекомендации по питанию до и после трансплантации?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Мы поощряем хорошее питание. Пациенты могут есть всё, что хотят; запретов нет, кроме необходимости избегать уличной еды. Любая гигиенически безопасная пища в кругу семьи, с хорошим питанием и достаточным количеством белка, способствует хорошему исходу трансплантации, как и у любого здорового человека.

Question 12

Если пациента направляет местный врач и остаётся в курсе, как долго пациент должен возвращаться к этому врачу после возвращения домой?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Трансплантацию иностранным пациентам я провожу уже от 15 до 17 лет, и примерно для 60 или 70 из каждых 100 иностранных пациентов у меня есть прямая связь с направившим врачом. Я всегда отправляю пациента домой с запиской для направившего врача: что делать, чего не делать, как наблюдать и как часто. Успех трансплантации определяется не тем, что мы делаем здесь в первые 30 или 100 дней, а тем, как проводится наблюдение потом. Если пациенты возвращаются домой и прекращают иммуносупрессию, у них происходит отторжение и они погибают, либо у них развивается хроническая РТПХ. Лечащий или направивший врач должен поддерживать контакт не реже одного раза в месяц в течение года, пока пациент не прекратит иммуносупрессию. В зависимости от того, проводилась трансплантация по поводу лейкоза или серповидноклеточной анемии, иммуносупрессия длится от шести месяцев до года; за исключением пациентов с очень тяжёлой хронической РТПХ, которым нужна длительная иммуносупрессия, почти 90% прекращают её к концу года, после чего проводится повторная вакцинация. Совместная работа в таком формате позволяет улучшить результаты на величину от 20 до 30% по сравнению с пациентами, потерянными для наблюдения. Мы также даём пациентам адрес электронной почты и номер телефона, чтобы в экстренной ситуации они могли связаться с нами по электронной почте или в WhatsApp.

Question 13

В некоторых странах недоступно даже HLA-типирование. Как врачу собрать образцы у пациента или его братьев и сестёр, какие меры предосторожности соблюдать и как транспортировать образцы, чтобы их можно было исследовать в центре, подобном вашему?

Dr. Dharma Choudhary · Accepted Answer

Я разошлю полную информацию от врача нашей лаборатории о требованиях к образцу для HLA-типирования, чтобы его можно было доставить в Индию: температура, сколько часов образец может находиться в пути, сколько миллилитров крови нужно и можно ли использовать буккальный мазок. Сети лабораторий, такие как Metropolis, сейчас присутствуют в большинстве стран.

Обсуждение в прямом эфире: Dr. Dharma Choudhary